Проблема рабдомиолиза и взаимодействие лекарств применительно к статинам

Корзун А.И.
ВМедА, СПб, 2003

Статины на сегодняшний день являются самыми назначаемыми препаратами в мире. Однако в России они еще не нашли широкого применения.Оставить комментарий

Рис. 23. Частота применения статинов у больных ОИМ в различных странах (VALIANT: Nippon Rinsho. 2002 Oct;60(10):2034-8, Am Heart J 2003 May;145(5):754-7). Острый инфаркт миокарда (ОИМ) – показание к назначению статинов с первого дня заболевания. На диаграмме видно, что даже в передовых странах статины назначают только в половине случаев, а не 100%. Но положение России (0,6%) в этом перечне просто впечатляет!Оставить комментарий

Темп назначения статинов в мире постоянно и быстро растет.

Рис. 23А. Темпы роста продаж (назначения) статинов.

Таблица 45. Самые продаваемые лекарства в мире и в России

Оставить комментарий

В мире (состояние на март 2003)	В России (2 квартал 2002, исключая мультивитамины)*
1. Lipitor (Аторвастатин) 2. Zocor (Симвастатин) 3. Ogastro 4. Norvasc (Амлодипин) 5. Zyprexa 6. Seroxat 7. Nexium 8. Celebrex 9. Zoloft 10. Losec (Омепразол)	1. Эналаприл 2. Дротаверин 3. Винпоцетин 4. Панкреатин 5. Диклофенак 6. Ципрофлоксацин 7. Аскорбиновая кислота 8. Пирацетам 9. Метамизол натрия + питофенон + фенпивериния бромид 10. Настойка боярышника

Источники: http://open.imshealth.com/dept.asp?dept%5Fid=4
http://secure.imshealth.com/public/structure/dispcontent/1,2779,1343-1343-136463,00.html http://www.rmbc.ru/index.php?div=70&entry=230 Оставить комментарий

* - в российском списке мы указали только международные названия, чтобы избежать рекламы не заслуживающих этого препаратов (на наш взгляд, должно быть стыдно за присутствие в этом списке дротаверина, винпоцетина, пирацетама, метамизола и настойки боярышника).Оставить комментарий

А в Санкт-Петербурге лидерами продаж в 2002 году были настойка боярышника и виагра ( http://pharmindex.ru/navigator/cmph136.html ).Оставить комментарий

Одним из факторов, которые могут останавливать врачей в назначении статинов, является проблема рабдомиолиза. Детальному рассмотрению этого вопроса и посвящен настоящий обзор.Оставить комментарий

Таблица. Встречаемость рабдомиолиза среди статинов по данным 3-х аналитических обзоров

Примечания:

*Собственный расчет производился путем деления числа в предшествующем источнике на число выписанных рецептов по данным Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002 Feb 14;346(7):539-40Оставить комментарий

**Публикация Omar MA, Wilson JP. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis, Ann Pharmacother 2002 Feb;36(2):288-95 может быть ангажированной Новартис Фарма (производитель флювастатина), т.к. в статье указан E-mail первого автора: mohamed.omar@pharma.novartis.com. Т.е. степень доверия публикации снижается.Оставить комментарий

# Возможны ошибки:

Могут учитываться несколько публикаций об одном и том же случае рабдомиолиза как разные случаи, т.е. случаев рабдомиолиза на самом деле может быть меньше, чем указано.Оставить комментарий

Могут не учитываться (не опубликованные и не заявленные) случаи рабдомиолиза, т.е. случаев рабдомиолиза на самом деле может быть больше.Оставить комментарий

Т.е важно кто и как считает. В приведенных данных 3-х статей, видно, что числа в них отличаются. Единственное, что прослеживается достоверно у всех, так это недостатки церивастатина по сравнению с другими статинами.Оставить комментарий

Одним из критериев повреждения мышц является повышение активности КФК.

Рис. 20. Повышение КФК в 10 раз выше нормы при приеме различных статинов в зависимости от степени снижения ими ЛПНП холестерина (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt).Оставить комментарий

А как выглядит проблема рабдомиолиза с позиций доказательной медицины?

Возьмем только рандомизированные контролируемые исследования (trial):

Таблица. Рабдомиолиз и миозиты в рандомизированных контролируемых исследованиях статинов
(Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90)Оставить комментарий

Примечание: NR – не сообщалось.

* - в данную таблицу не включены небольшие (по числу б-х) исследования из таблицы в источнике, в которых о рабдомиолизе и миозитах не сообщалось (NR), поэтому общее число б-х в графе ВСЕГО больше суммы чисел столбика.Оставить комментарий

Чем больше больных в исследовании и чем больше продолжительность исследования, тем больше сообщений о рабдомиолизе и миозитах. Причем этот уровень примерно одинаков в группах статинов и контроля.Оставить комментарий

Из Physicians’ Desk Reference. 56^th ed. Montvale, NJ: Medical Economics; 2002 (цит. по Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90):Оставить комментарий

Таблица. Мышечные судороги и миалгия в плацебоконтролируемых исследованиях

Анекдотично, не правда ли? Встречаемость миалгии примерно одинакова в группах статина и плацебо. По этим данным чаще миалгия была выявлена у флювастатина, реже у симвастатина. Где правда? Не высосана ли проблема рабдомиолиза из пальца? Интересно, как часто он встречается среди обычной популяции людей? Может в тех же числах? Или как часто это бывает среди лиц, пьющих грейпфрутовый сок?Оставить комментарий

Взаимодействие лекарственных препаратов.

Вопрос взаимодействия препаратов для статинов возник из проблемы рабдомиолиза.

Взаимодействие лекарств – это традиционная (а не доказательная) попытка объяснить побочные эффекты. До сих пор не известно за счет чего точно продлевают жизнь статины (липидные или плейотропные эффекты?), ингибиторы АПФ, бета-блокаторы.Оставить комментарий

По рабдомиолизу пока нашли одно главное обвинение – взаимодействие лекарственных стредств через систему цитохромов. Но ведь это только косвенно. И если отталкиваться только от этого, то правастатин не должен был вызывать миопатий, т.к. не действует через систему цитохромов, но публикации о рабдомиолизе вызванном правастатином есть: 243 случая (JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90). В этой же публикации указываются 55 случаев рабдомиолиза при применении флювастатина, который действует через иную систему цитохромов, чем большинство применяемых статинов.Оставить комментарий

Кроме того, применение препаратов метаболизирующихся через одну систему цитохромов или применение препарата подавляющего необходимый для метаболизма цитохром влияет в основном на концентрацию и длительность выведения статина. Исследования применения статинов в высоких дозах на животных не показали рабдомиолиза ( http://www.msd.ru/experts/index.html , http://www.lipitor.com/pi/default.asp ), случаи передозировки статинов у людей также не были связаны с рабдомиолизом (см. передозировка). Дозы 30 и 100 г/м² у крыс и собак не вызывали значимых побочных эффектов, у мышей доза 9 г/м² вызывала увеличение летальности. Максимальная принятая доза симвастатина – 450 мг, так же не сопровождалась определенными признаками (см.

передозировка – ниже).Оставить комментарий

Но и игнорировать то, что сейчас известно о взаимодействии статинов с другими препаратами нельзя. Факт взаимодействия нужно учитывать при подборе доз статинов в случае необходимости одновременного применения таких препаратов.Оставить комментарий

Виды взаимодействия:

1. Метаболизм через одну систему цитохрома P450. В таком случае есть угроза увеличения концентрации взаимодействующих препаратов (за счет конкуренции в метаболизме).Оставить комментарий

Таблица. Препараты, метаболизирующиеся через систему цитохромов (CYP) P 450 ( http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf ).Оставить комментарий

2. Одновременный прием препарата, который индуцирует или ингибирует необходимую для метаболизма статина систему микросомальных ферментов (цитохромов).Оставить комментарий

Таблица. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (цитохромов) ( chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf">http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf , N Engl J Med 1999;341:498)Оставить комментарий

Из таблиц видно, что взаимодействие первого типа может пересекаться со вторым. Например, циклоспорин, метаболизируюясь через CYP 3A4, одновременно ингибирует его действие. Т.е. применение циклоспорина одновременно со статинами, метаболизирующимися через CYP 3A4 (аторва, лова, симва, церива), может увеличить концентрацию статинов двумя путями. Другой пример, омепразол – метаболизируется через цитохромы CYP 1A2 и 2С19, при этом является индуктором CYP 3A4. Т.е. омепразол может увеличить концентрацию розувастатина (через CYP 2C19) и снизить концентрацию статинов, метаболизирующихся через CYP 3A4 (аторва, лова, симва, церива).Оставить комментарий

Кроме перечисленных в таблицах, упоминаются (Circulation 1999; 99:168) как средства, метаболизирующиеся посредством или ингибирующие CYP 3А4:Оставить комментарий

алпрозалам, амлодипин, астемизол, ацетаминофен, дексаметазон, дигитоксин, дизопирамид, имипрамин, карбамазепин, клотримазол, миконазол, норфлоксацин, олеандомицин, омепразол, троглитазон, фелодипин, фибраты, цизаприд, этинилэстрадиол.Оставить комментарий

3. Субстраты гликопротеина Р тоже могут участвовать во взаимодействии препаратов, но этот раздел изучен и освещен в медицинской литературе плохо.Оставить комментарий

Приведем графики влияния на концентрацию различных статинов гемфиброзила и циклоспорина ( http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt ), как наиболее известных (статин + гемфиброзил) и важных (статин + циклоспорин) сочетания.Оставить комментарий

Увеличение концентрации статина в присутствии циклоспорина.

Рис. 21. Отношение (AUC ratio) концентрации статина, применяемого одновременно с циклоспорином, к концентрации статина в других исследованиях.Оставить комментарий

Т.е. самые безопасные статины при одновременном применении циклоспорина (например, после пересадки органов): симвастатин и флувастатин, самый потенциально опасный – ловастатин.Оставить комментарий

Увеличение концентрации статина в присутствии гемфиброзила.

Рис. 22. Отношение (AUC ratio) концентрации статина в группе сочетанного приема гемфиброзила к концентрации в группе статин+плацебо в рандомизированных исследованиях.Оставить комментарий

А вот комбинировать статины с фибратами, особенно гемфиброзилом, все-таки не стоит. Известны также случаи миопатии при изолированном применении фибратов ( http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf ). И если перевернуть все с головы на ноги (обратно), то во взаимодействии статинов с фибратами больше виноваты фибраты.Оставить комментарий

Таблица 42. Опубликованные ( http://www.medscape.com/druginfo/ ) данные о взаимодействии статинов с другими препаратамиОставить комментарий

Тем не менее,

существует список препаратов, применение которых вместе со статинами увеличивает риск миопатии. Туда вошли далеко не все препараты, метаболизирующиеся через систему цитохромов.Оставить комментарий

Таблица 43. Препараты, назначение которых увеличивает риск связанной с применением статинов миопатии
(Pasternak R.C., Smith S.C., Bairey-Merz C.N., Grundy S.M., Cleeman J.I., Lenfant C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567-72, http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf )Оставить комментарий

На наш взгляд, для ответа на все вопросы вокруг рабдомиолиза и статинов, необходимы новые большие исследования, включая популяционные (по встречаемости рабдомиолиза среди разных слоев населения).Оставить комментарий

А пока в отношение рабдомиолиза и статинов существует один вопрос:

А был ли мальчик?

Класс! Tweet